一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20180996 |
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| 相关登记号 | CXHB1700091/CXHB1700092 |
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| 药物名称 | 德立替尼 曾用名:AL3810 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 胸腺癌 |
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| 试验专业题目 | 德立替尼治疗至少接受过一线化疗失败的晚期复发或转移性胸腺癌患者II期研究 |
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| 试验通俗题目 | 德立替尼治疗晚期复发或转移性胸腺癌患者的II期研究 |
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| 试验方案编号 | AL3810 -202 | 方案最新版本号 |
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| 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
IIa期 主要目的： 评估德立替尼在经标准治疗失败或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。 IIb期 主要目的： 评估德立替尼与安慰剂相比用于至少接受过一线化疗失败，且不可手术切除或根治性放疗的晚期复发或转移性胸腺癌患者的疗效，疗效指标为经研究者评估的PFS。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 能够理解并自愿签署书面ICF； | | 2 | 年龄在18-75岁(包含18岁和75岁)的男性或女性； | | 3 | 经组织学或细胞学确诊，经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗的晚期实体瘤患者（此条针对IIa期研究患者）； | | 4 | 经组织学或细胞学确诊的，经过至少一线化疗失败，且不可手术切除或进行根治性放疗的晚期复发或转移性胸腺癌患者（此条针对IIb期研究患者）；治疗失败的定义：接受一线系统化疗（可以包括以铂类或紫杉类为基础）治疗期间或治疗后疾病进展或毒副作用不可耐受，必须有影像学证据或临床证据证明疾病进展。对于新辅助/辅助治疗（化疗或放化疗），如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败。 | | 5 | 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）标准至少存在一处可测量的病灶；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据（此条针对IIb期研究患者）； | | 6 | ECOG体力状况评分≤1分（此条针对IIa期研究患者）；ECOG体能状况≤2分（此条针对IIb期研究患者）； | | 7 | 具有足够的骨髓、肝肾器官功能（首次给药前2周内未输血、血制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）：绝对中性粒细胞计数≥ 1.5 × 109/L；血红蛋白≥ 9g/dL；血小板计数≥90 × 109/L； 血清总胆红素≤ 1.5 X 正常值上限（ULN）；血清ALT和AST≤2.5 X ULN (有肝转移者AST和ALT均≤ 5 X ULN); 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据Cockroft-Gault公式计算，详见附录4）；尿蛋白< 1+；如果蛋白尿 ≥ 1+，则24小时蛋白尿定量应< 1.0 g/24h；国际标准化比（INR）≤ 1.5；部分活化凝血酶原时间（APTT）≤ 1.5×ULN。 | | 8 | 育龄期女性在首次服药前7天内，血清或尿妊娠试验结果为阴性。男性患者及育龄期女性患者在签署研究知情同意起至末次研究药物治疗后6个月内，必须进行充分的避孕措施； | | 9 | 体重≥40公斤； | | 10 | 根据研究者的判断，患者预期寿命≥ 12 周。 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤ CTCAE 2级外周神经毒性； | | 2 | 过去5年内患有其它恶性肿瘤（除外已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌）； | | 3 | 存在需要临床干预的中枢神经系统（CNS）转移或恶性肿瘤相关性癫痫。此前经过治疗且稳定≥3月（无需糖皮质激素或抗癫痫药物治疗）的CNS转移，以及无症状CNS转移的患者可以参加本研究； | | 4 | 首次给药前2周内接受过化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、激素治疗或抗肿瘤中药治疗（以中药说明书适应症为准，如经过2周洗脱期也可入组）等全身性抗肿瘤治疗； | | 5 | 首次给药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗），或2周内接受过针对骨转移病灶的局部姑息性放疗； | | 6 | 既往接受过VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗或 PD1/PDL1治疗； | | 7 | 临床不可控制的浆膜腔积液（如不能通过引流或其它方法控制的胸水）； | | 8 | 心血管系统疾病符合下面任一条：心功能≥NYHA II级的充血性心力衰竭；需要药物治疗的严重心律失常；首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；左心室射血分数（LVEF）< 50%； 校正QTc间期男性> 450毫秒，女性＞470毫秒，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）； | | 9 | 首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件或栓塞事件，如脑卒中（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞； | | 10 | 已知HIV感染，活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者（HBsAg阳性者同时检测到HBV DNA≥103 拷贝数或者≥200IU/ml；HCV抗体检测结果阳性，且HCV RNA PCR检测结果阳性时）； | | 11 | 首次给药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染 | | 12 | 首次给药前1周或者药物5个半衰期（以时间长者为准）内接受过CYP2C8和/或CYP3A4强效抑制剂或CYP3A4强效诱导剂，或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者； | | 13 | 研究期间不能中断使用可能导致 QTc间期延长或尖端扭转性室性心动过速药物（如抗心律失常药）的患者； | | 14 | 首次给药前4周出现≥CTCAE 3级的出血事件或具有出血倾向的患者，目前有活动性十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其它状况；或者既往有肠穿孔、肠瘘治疗未痊愈； | | 15 | 具有影响口服药物吸收、分布、代谢或清除的多种因素（比如无法吞咽药物、频繁呕吐、慢性腹泻等）； | | 16 | 存在任何经研究者判断需要治疗的具有临床意义的全身性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病（吸入或局部用药除外）、甲状腺疾病（激素替代治疗甲状腺功能稳定的患者可以入组）、≥CTCAE 2级的间质性肺病、器官移植患者、精神类药物滥用、酗酒或吸毒史； | | 17 | 存在愈合不良的伤口、严重溃疡或骨折；或首次服用研究药物前28天内接受过大手术（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）或显著创伤性损伤； | | 18 | 已知或怀疑对研究药物和/或其赋形剂过敏。 | | 19 | 妊娠期或哺乳期女性患者。 | | 20 | 首次给药前4周内处于其它干预性临床试验的治疗期；如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究），则可入选本研究；如果已处于干预性临床试验的生存随访期，也可入组本研究； | | 21 | 研究者认为，患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:德立替尼2.5mg
| 用法用量:胶囊剂;规格2.5mg；IIa期空腹状态下口服德立替尼15mg（10mg+2.5mg*2），每日一次;用药时程：连续服药3周后停药1周，4周为1个治疗周期。 IIb期德立替尼（AL3810）组：空腹状态下（服药前后至少2小时禁食）口服德立替尼（AL3810）15mg，每日一次；用药时程：连续服药3周后停药1周，联合最佳支持治疗。
| | 2 | 中文通用名:德立替尼10mg
| 用法用量:胶囊剂；规格10mg；IIa期空腹状态下口服德立替尼15mg（10mg+2.5mg*2），每日一次;用药时程：连续服药3周后停药1周，4周为1个治疗周期。 IIb期德立替尼（AL3810）组：空腹状态下（服药前后至少2小时禁食）口服德立替尼（AL3810）15mg，每日一次，连续服药3周后停药1周，联合最佳支持治疗。
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:安慰剂2.5mg
| 用法用量:胶囊剂;规格2.5mg:IIa期空腹状态下口服安慰剂15mg（10mg+2.5mg*2），每日一次;用药时程：连续服药3周后停药1周，4周为1个治疗周期。 IIb期安慰剂组：空腹状态下（服药前后至少2小时禁食）口服安慰剂15mg，每日一次；用药时程：连续服药3周后停药1周，联合最佳支持治疗。
| | 2 | 中文通用名:安慰剂10mg
| 用法用量:胶囊剂；规格10mg；IIa期空腹状态下口服安慰剂15mg（10mg+2.5mg*2），每日一次;用药时程：连续服药3周后停药1周，4周为1个治疗周期。 IIb期安慰剂组：空腹状态下（服药前后至少2小时禁食）口服安慰剂15mg，每日一次，连续服药3周后停药1周，联合最佳支持治疗。
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 不良事件，经研究者评估的德立替尼抗肿瘤疗效ORR、DCR、PFS（疗效评估采用RECIST 1.1标准）。 | 整个临床试验期间 | 安全性指标 | | 2 | IIb:经研究者评估的胸腺癌患者PFS（采用RECIST 1.1标准）。 | 从入组到确定疾病进展或死亡 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 6个月ORR、DCR、DoR、OS（疗效评估采用RECIST 1.1标准）。 | 在基线以及每8周进行评估直到疾病进展。 | 有效性指标 | | 2 | 经独立影像评估的胸腺癌患者PFS；6个月PFS率。 | 从入组到确定疾病进展或死亡 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 | 姓名 | 周彩存，医学博士 | 学位 |
| 职称 | 教授 |
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| 电话 | 13301825532 | Email | caicunzhoudr@163.com | 邮政地址 | 上海市杨浦区政民路507号 |
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| 邮编 | 200433 | 单位名称 | 上海市肺科医院 |
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| 2 | 姓名 | 方文涛，医学博士 | 学位 |
| 职称 | 教授 |
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| 电话 | 18017321389 | Email | vwtfang@hotmail.com | 邮政地址 | 上海市淮海西路241号 |
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| 邮编 | 200030 | 单位名称 | 上海市胸科医院 |
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2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 上海市肺科医院 | 周彩存 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 2 | 上海市胸科医院 | 方文涛 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 3 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 吴开良 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 4 | 北京肿瘤医院 | 王子平 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 5 | 首都医科大学宣武医院 | 支修益 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 6 | 北京大学人民医院 | 高占成 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 7 | 天津市肿瘤医院 | 于振涛 | 中国 | 天津 | 天津 |
| 8 | 天津医科大学总医院 | 张鹏 | 中国 | 天津 | 天津 |
| 9 | 中山大学肿瘤防治中心 | 傅剑华 | 中国 | 广东 | 广州 |
| 10 | 福建医科大学附属协和医院 | 林小燕 | 中国 | 福建 | 福州 |
| 11 | 浙江省肿瘤医院 | 张沂平 | 中国 | 浙江 | 杭州 |
| 12 | 安徽医科大学附属第一医院 | 顾康生 | 中国 | 安徽 | 合肥 |
| 13 | 中国人民解放军第四军医大学唐都医院 | 张贺龙 | 中国 | 陕西 | 西安 |
| 14 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 郑玉龙 | 中国 | 浙江 | 杭州 |
| 15 | 郑州大学第一附属医院 | 樊青霞 | 中国 | 河南 | 郑州 |
| 16 | 湖南省肿瘤医院 | 陈建华 | 中国 | 湖南 | 长沙 |
| 17 | 沈阳市第十人民医院 | 刘永裕 | 中国 | 辽宁 | 沈阳 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 上海市胸科医院伦理委员会 | 同意 | 2018-03-06 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 60 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2018-08-16； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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