重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液的优势：
可以适用于晚期肝细胞癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20200190 |
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| 相关登记号 | CTR20160176;CTR20160412;CTR20160274;CTR20160187;CTR20160900;CTR20160976;CTR20170109;CTR20170109;CTR20170345;CTR20170347;CTR20160740;CTR20171117;CTR20170747;CTR20170779;CTR20180025;CTR20181088;CTR20180789;CTR20190147;CTR20180275;CTR20182326;CTR20182314;CTR20190768;CTR20160813;CTR20190396;CTR20191139;CTR20191428;CTR20192179;CTR20192525; |
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| 药物名称 | 重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期肝细胞癌 |
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| 试验专业题目 | 特瑞普利单抗(JS001)联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性和有效性的单臂、开放、多中心的II期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | JS001联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的II期研究 |
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| 试验方案编号 | JS001-034-II-HCC；版本1.0 | 方案最新版本号 |
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| 版本日期: |
| 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
探索特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗一线晚期肝细胞癌的安全性和有效性；探索特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗一线晚期肝细胞癌患者中根据RECIST1.1 评估的客观缓解率（ORR）。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18岁-70岁（含），男、女不限 | | 2 | 经病理组织学检查或《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》诊断为HCC | | 3 | 按照巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期），确定为的B期（中期）或C期（晚期）的HCC。如果是B期，患者必须是不适合手术和/或局部治疗，或者手术和/或局部治疗后出现疾病进展，或者患者拒绝手术和/或局部治疗（必须特别说明和签字） | | 4 | 既往未接受过任何针对HCC的系统治疗（主要包括系统化疗、抗血管治疗、分子靶向治疗和含CTLA-4、PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗） | | 5 | 根据RECISTv1.1标准，具有≥ 1个可测量的病灶。要求：所选择的靶病灶，之前未曾接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，后来通过影像学检查且确定为PD | | 6 | Child-Pugh肝功能分级为A级，且无肝性脑病史 | | 7 | ECOG（美国东部肿瘤协作组）体力状况评分（PS)为 0～1分 | | 8 | 预期生存期≥12周 | | 9 | 主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF 、EPO和TPO等）和输注人体白蛋白制剂： 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥ 80×109/L； 血红蛋白≥ 90 g/L； 血清白蛋白≥ 29 g/L； 血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN； 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或Cr清除率≥40 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）； 国际标准化比率（INR）≤2或凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤6秒； 尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行24小时（h）尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组） | | 10 | 如果HBsAg(+)和/或HBcAb(+)，要求HBV DNA 必须< 500 IU/mL（若当地中心最低可测值下限高于500IU/mL，在与申办方进行讨论之后，根据具体情况决定可否入组），且在研究期间全程继续接受已经采用的有效抗HBV治疗，或开始全程使用恩替卡韦或替诺福韦。排除同时感染HBV和HCV。有HCV感染病史但HCV RNA的PCR结果为阴性的患者可认为未感染HCV | | 11 | 育龄期妇女患者，必须在随机前7 天内进行血妊娠试验，结果为阴性，且同意在试验期间和末次给予试验药物后60天内采用可靠有效的方法避孕。对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，必须同意在试验期间和末次给予试验药物后60天内采用可靠有效的方法避孕 | | 12 | 患者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好。 |
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| 排除标准 | | 1 | 已知为胆管细胞癌(ICC)或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌 | | 2 | 5年内曾罹患除HCC之外的恶性肿瘤；但是研究治愈的局限性肿瘤除外，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等 | | 3 | 在随机前4周内，曾接受肝脏的手术和/或针对HCC的局部治疗或试验用药物治疗；在随机前2周内，对骨转移病灶进行过姑息性放疗。既往治疗引起的毒性反应（脱发除外）未恢复至≤1级（NCI-CTC AE v 5.0）。 在随机前2周内接受过具有抗肝癌作用的中药制剂 | | 4 | 筛 选 时存在未 控制 的心 包积 液、未控制的胸腔积液或临床上明显的 中度 腹腔积液，定义为达 到以下标 准 ：筛选时 ，具有 临床 症状 和 体格检查 可检测到 胸 、 腹腔积液 或 在 筛选过程 中， 胸 、 腹腔积液需要 进行 穿刺抽液 和 或腔内给药治疗 | | 5 | 在随机前6 个月内有消化道出血病史；有门静脉高压患者，研究者认为出血风险高的患者（包括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张，局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性），需要进行胃镜检查，排除有“红色征”的患者。如果胃镜检查历史有“红色征”，需排除入组 | | 6 | 目前患有≥3 级（NCI-CTC AE v5.0）胃肠道或非胃肠道瘘管 | | 7 | 门静脉主干癌栓（Vp4），或下腔静脉癌栓需排除入组。但有门静脉主干癌栓，但对侧门静脉分支通畅者，可允许入组 | | 8 | 原 有严重的心、脑血管疾病史：入组前12月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外卒中，或控制不良的心律失常。 心脏彩超检查LVEF（左室射血分数）<50%。 校正的QT间期（QTc）>480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常， 可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）。 药物难以控制的高血压（收缩压（BP）≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值）。 既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。 | | 9 | 具有重大 出 凝血障碍 或 其他 明显的出血倾向 证据：在入组前2周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血； 在入组前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件； 在入组前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）； 需要接受抗血小板治疗。 当前或近期（在入组前10天）使用过阿司匹林（> 325 mg/d）、氯吡格雷（> 75 mg/d）或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗。 转移病灶侵犯大血管，呼吸道或中纵隔，且有明显出血风险的患者。 | | 10 | 在随机前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检 | | 11 | 已有中枢神经系统转移 | | 12 | 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡以及未经治疗的骨折 | | 13 | 在随机前 30 天内接种过活疫苗。 | | 14 | 在过去2年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）；但是替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用和入组 | | 15 | 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放疗引起；有活动性结核病史 | | 16 | 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎 | | 17 | 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史 | | 18 | 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植 | | 19 | 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况 | | 20 | 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
| 用法用量:240mg/6ml/瓶；每3周为1个给药周期，每周期第1天给予240mg 特瑞普利单抗，静脉滴注，时间约30±10min，首次滴注时间至少60min，直到受试者发生疾病进展、无法耐受的毒副作用、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定让受试者退出研究、不依从研究治疗或研究程序、或方案规定的其他原因。
| | 2 | 中文通用名:贝伐珠单抗注射液
| 用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天给予15mg/kg 贝伐珠单抗，静脉滴注，时间约30±10min，首次滴注时间至少90min，直到受试者发生疾病进展、无法耐受的毒副作用、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定让受试者退出研究、不依从研究治疗或研究程序、或方案规定的其他原因。
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 特瑞普利单抗 联合 贝伐珠 单抗 一线 治疗 晚期 H CC 患者 的 安全 耐受 性 | 研究期间 | 有效性指标 | | 2 | 研究者根据 RECIST v 1.1评估的客观缓解率 | 研究期间 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 研究者依据 RECIST v1.1 标准 评 估 的 客观有 效 率 OR R 、 疾病 控制 率（ DCR 、 至 疾病 进 展 时间 T TP 和 缓解 持续 时间（ DOR | 研究期间 | 有效性指标 | | 2 | 研究者依据 imRECIST 标 准 评估的 客观有 效率（ ORR 、 疾病控制率（ DCR 、 至疾 病 进展 时间 T TP 和 缓解持续时间（ DOR 和 无进展 生存期（ P FS | 研究期间 | 有效性指标 | | 3 | 6 个 月 和 1 年 的 P FS 率 1 年 和 2 年 的 O S 率； | 研究期间 | 有效性指标 | | 4 | 总生存期（OS） | 研究期间 | 有效性指标 | | 5 | 依据 NCI CTC AE v 5.0 评估的 不良 事件 AE 和 严重不 良事件 SA E ）的发 生 率和 严重程 度 及转归 以及 免疫 相关 不良事件的分析。 | 研究期间 | 安全性指标 | | 6 | 生命体征、体格检查、心电图和实验室检查 等 相较于 基线 的 变化，特 瑞普利单抗 在晚期 HCC 患者中患者中的药代 动力学特征 | 研究期间 | 安全性指标 | | 7 | 特 瑞普利单抗 在晚期 HCC 患者 中 的 免疫 原性 A DA 的 发生率 和 滴度） | 研究期间 | 安全性指标 | | 8 | 采用欧洲癌症研究和治疗组织 ( EORTC 生活质量问卷 核心 30 ( Q LQ C3 0 ) 和 EORTC 生活质量问卷 HCC 18 ( QLQ hcc18 ) )，评估与健康相关的生活质量 ( HRQoL 相对于 基线的评分变化，并评估至症状恶化时间 ( TTD | 研究期间 | 有效性指标+安全性指标 | | 9 | 有 关 生物标志物 包括 PD L1 、 TMB 的表达 与联合 治疗 效果 之间的相关性 | 研究期间 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 东部战区总医院秦淮医疗区 | 秦叔逵 | 中国 | 江苏 | 南京 |
| 2 | 复旦大学附属中山医院 | 任正刚 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 3 | 北京肿瘤医院 | 郝纯毅 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 4 | 重庆医科大学附属第一医院 | 杜成友 | 中国 | 重庆 | 重庆 |
| 5 | 南通市肿瘤医院 | 徐爱兵 | 中国 | 江苏 | 南通 |
| 6 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 陈亚进 | 中国 | 广东 | 广州 |
| 7 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 孟志强 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 8 | 中山大学附属第一医院 | 彭宝岗 | 中国 | 广东 | 广州 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员 | 同意 | 2019-11-27 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 30 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-04-17； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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