临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212368 |
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| 相关登记号 | CTR20192099 |
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| 药物名称 | 注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤 |
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| 试验专业题目 | 在晚期高级别脑胶质瘤患者中评价注射用重组人 PD- 1 抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）的安全性、生物分布和初步疗效的单臂、剂量爬坡的Ⅰ期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | 重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）脑胶质瘤Ⅰ期临床研究 |
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| 试验方案编号 | YST-02-102 | 方案最新版本号 | V2.0 |
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| 版本日期: | 2021-12-31 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：评价晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的 II 期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。 次要目的：评价晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的生物分布特征。评估晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的初步抗肿瘤疗效。 评估晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的抗肿瘤疗效 与药效学指标之间的关系。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄≥18 周岁，性别不限 | | 2 | 经标准治疗后或无法耐受标准治疗的复发/进展或继发高级别脑胶质瘤（WHO III-IV级）； | | 3 | 最大范围安全切除术后肿瘤部分切除或完全切除； | | 4 | 手术后瘤腔内有 Ommaya 囊导管植入 | | 5 | KPS≥60 分 | | 6 | 预计生存时间≥3 个月 | | 7 | 有足够的器官功能： a) ANC≥1.5×109/L，PLT≥ 90×109/L，Hb≥90 g/L（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）； b) TBIL≤1.5×ULN， ALT≤3×ULN， AST≤3×ULN （肝转移或肝癌患ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）； c) Cr≤1.5×ULN； d) APTT≤1.5×ULN， INR 或 PT≤1.5×ULN； | | 8 | 入组前 5 天未接受类固醇治疗，或在首次给药前 5 天内类固醇治疗的使用剂量 稳定（5mg/日）或在减量过程中（需减量至 5mg/日） | | 9 | 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在研究期间和末次用药后至少 90 天内与其伴侣一起使用医学认可的避孕措施；有生育能力的女性受试者在入选 前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性 | | 10 | 自愿受试并签署书面的知情同意书 |
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| 排除标准 | | 1 | 5 年内患有任何其他恶性肿瘤史（除了得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌 和其他在过去 5 年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤） | | 2 | 有严重脑疝或脑疝发生风险的脑肿瘤患者 | | 3 | 入组前经颅脑 CT 或 MRI 扫描发现有活动性出血 | | 4 | 无法进行颅脑 MRI 检查者（比如安装有起搏器，不可取金属假牙，对 MRI 造影剂过敏等） | | 5 | 需要同时治疗的其他活动性颅外恶性肿瘤患者 | | 6 | 肿瘤切除后瘤腔与脑室有穿通者 | | 7 | 需要接受抗病毒或抗菌药物进行全身治疗的严重感染者 | | 8 | 脑炎、多发性硬化症或其他中枢神经系统感染的既往史 | | 9 | 处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现（如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等），或需要抗 HSV 治疗 | | 10 | 活动性乙型肝炎，HBsAg 阳性且 HBV DNA 高于研究中心正常值上限；活动性丙型 肝炎，抗体阳性且 HCV RNA 检测阳性 | | 11 | 无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需频繁抽取腹水 | | 12 | 心脏功能受损或具有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于： a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要药物治疗的严重未控制的心律失常、 QTc 间期≥480ms 等； b) 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞或搭桥、支架手术、充血性心力衰竭 （NYHA 分级 III-Ⅳ级）、不稳定性心绞痛病史； c) 左室射血分数（LVEF）＜50％； | | 13 | 未得到有效控制的严重的其他疾病，例如糖尿病、肝脏疾病、高血压、间质性肺 炎、肾脏衰竭、急性胰腺炎和自身免疫性疾病等 | | 14 | 首次使用研究药物前 4 周内或治疗药物的 5 个半衰期（以时间短者为准）内接受过 全身化疗（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素 C，首次研究用药时间距末次化疗时间未满 6 周时需排除）、靶向治疗（口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物距离首次 使用研究药物未满 2 周或药物的 5 个半衰期时需排除，以时间长者为准）、放疗、 免疫药物治疗等任何抗肿瘤治疗，首次使用研究药物前 1 周内使用过有抗肿瘤适应 症的中药或或计划在研究期间进行其他抗肿瘤治疗者 | | 15 | 首次使用研究药物前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间短者为准）接受过其他临床研 究药物者 | | 16 | 在首次使用研究药物前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介 素-2、干扰素等 | | 17 | 在首次研究药物给药前 14 天内和预计研究期间需要注射减毒活疫苗的患者 | | 18 | 在首次使用研究药物前 1 周内使用过抗 HSV 的药物（包括但不限于阿昔洛韦、伐 昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林）或在使用研究药物前 2 天内 使用过对 HSV 有一定作用的其他抗病毒药物（包括但不限于拉米夫定、齐多夫 定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦伦、奈韦拉平、沙奎那韦、金刚烷 胺、恩夫韦地、马拉韦罗） | | 19 | 有异体器官、骨髓移植或干细胞移植史的患者 | | 20 | 既往曾接受过溶瘤病毒治疗 | | 21 | 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性 | | 22 | 曾接受免疫治疗并出现 irAE 等级≥3 级 | | 23 | 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（脱发、色素沉 着等研究者判断无安全风险的毒性除外） | | 24 | 已知或怀疑对 YST-02 或对抗 HSV 药物（阿昔洛韦）过敏者 | | 25 | 依从性差者 | | 26 | 妊娠期或哺乳期女性 | | 27 | 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
英文通用名:Recombinant Human Herpes Simplex Virus with PD-1 sc-Fv gene for Injection
商品名称:不适用 | 剂型:冻干粉针，注射剂
规格:复溶后每瓶 0.5ml，病毒滴度1×10^7PFU
用法用量:根据剂量组设置，复溶相应瓶数，通过 Ommaya 囊注入到瘤腔内。
用药时程:前3次给药间隔为2周，之后每隔4周给药1次，最多6次给药。 | | 2 | 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
英文通用名:Recombinant Human Herpes Simplex Virus with PD-1 sc-Fv gene for Injection
商品名称:不适用 | 剂型:冻干粉针，注射剂
规格:复溶后每瓶 0.5ml，病毒滴度5×10^7 PFU
用法用量:根据剂量组设置，复溶相应瓶数，通过 Ommaya 囊注入到瘤腔内。
用药时程:前3次给药间隔为2周，之后每隔4周给药1次，最多6次给药。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图。 | 自签署知情同意书至末次给药后28天内 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 药物生物分布和病毒脱落，细胞因子； 淋巴细胞分类； PD-1抗体，免疫学检查：抗药抗体 ADA、HSV-1 中和抗体 | 首次给药前至相应指标观察结束 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | 肿瘤客观缓解率（ORR）；疾病控制率(DCR)；无进展生存（PFS）、（PFS6）、（PFS12）；无病生存期（DFS）、（DFS6）、（DFS12）；总生存期（OS）、（OS12） | 首次用药后12个月以内 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | 李文斌 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-09-09 |
| 2 | 首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-01-28 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 24 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-12-07； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2022-01-24； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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