临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201358 |
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| 药物名称 | SI-B003双特异性抗体注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 复发或转移性实体瘤的治疗，包括结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、胃癌和晚期肾细胞癌等 |
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| 试验专业题目 | 评估SI-B003双特异性抗体注射液在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及抗肿瘤活性的开放性、多中心、Ia/Ib期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | SI-B003双特异性抗体注射液Ia/Ib期临床研究 |
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| 试验方案编号 | SI-B003-101 | 方案最新版本号 | 1.4 |
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| 版本日期: | 2020-03-25 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
通过Ia期临床试验，观察SI-B003在复发或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定SI-B003的最大耐受剂量（MTD）或未达到MTD情况下的最大给药剂量（MAD）和剂量限制性毒性（DLT），在Ib期时基于Ia期的研究结果选择多个剂量，或/和暴露量与其最接近的固定剂量给药方式，进一步观察SI-B003在特定瘤种中的安全性和耐受性，确定II期临床研究推荐剂量（RP2D）。此外，还将评估SI-B003的“特别关注不良事件”、药代动力学（PK）特征和免疫原性。与此同时，还将探索潜在的预测性、预后生物标志物与疾病状态、研究治疗应答的关系，探究受体占位及受体活性调节等。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书； | | 2 | 性别不限； | | 3 | 年龄：≥18岁且≤75岁（Ia期）；≥18岁（Ib期）； | | 4 | 预期生存时间≥3个月； | | 5 | 经组织学或细胞学确认为复发或转移性实体瘤，且已经接受过标准治疗后有影像学证实或其他客观证据证实的疾病进展；或受试者为难治的实体瘤患者，或不能耐受标准治疗或存在标准治疗的禁忌症； | | 6 | 同意提供原发灶或转移灶6个月内存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本（仅限Ib期），若患者无法提供肿瘤组织标本，研究中心需向申办方提出申请； | | 7 | 在基线至少有一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶（仅限Ib期）； | | 8 | 体力状况评分ECOG 0或1分； | | 9 | 无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%、（超敏）肌钙蛋白T＜ULN； | | 10 | 首次给药前7天内器官功能水平符合下列要求：a)骨髓：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板计数≥100×109/L（肝癌患者血小板计数≥75×109/L）；b)肝脏：总胆红素≤1.5 ULN（Gilbert’s综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤3 ULN），转氨酶（AST/ALT）≤3 ULN（肝癌或肝转移受试者≤5.0 ULN）；对于肝癌或肝转移受试者，须排除转氨酶≥3 ULN且总胆红素≥1.5 ULN的情况；c)肾脏：肌酐（Cr）≤1.5 ULN且肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min(根据Cockcroft-Gault 公式）； | | 11 | 有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者，必须从首次给药前7天开始采用高效避孕措施，直至给药后24周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清/尿妊娠试验必须为阴性； | | 12 | 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。 |
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| 排除标准 | | 1 | 有活动性中枢神经系统转移症状。但稳定的脑实质转移或稳定的硬脊膜外脊髓压迫病史患者可以入组（仅限Ib期）。稳定的定义为：a)在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续＞12周；b)不需要使用糖皮质激素；c)连续多次MRI（扫描间隔时间至少8周）均显示在影像学呈稳定状态； | | 2 | 本试验给药前28天内参加过任何其他临床试验者，已上市药物的临床试验除外； | | 3 | 在首次给药前4周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）等抗肿瘤治疗；丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前6周内；氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前2周内； | | 4 | 本研究给药前14天内需要接受系统性皮质激素（＞10mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗的除外； | | 5 | 本研究给药前28天内接受过活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）接种； | | 6 | 根据NCI-CTCAE v5.0 定义为≥3级的肺部疾病，包括静息性呼吸困难，或需要持续吸氧治疗，或有间质性肺疾病（ILD）史的患者； | | 7 | 筛选前4周内发生全身性的严重感染，包括但不限于真菌、细菌、病毒所致的重症肺炎、菌血症或严重的感染并发症等； | | 8 | 活动性自身免疫性疾病风险的患者，或有自身免疫疾病史的患者，包括但不限于Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎肉芽肿病、Graves病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变（Guillain–Barré综合征）等。下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风； | | 9 | 首次给药前2年内合并其他恶性肿瘤，除已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺/宫颈/乳腺原位癌（仅限Ib期）； | | 10 | 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染（HBV-DNA拷贝数＞104）或丙型肝炎病毒（HCV）感染； | | 11 | 两种降压药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）； | | 12 | 严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭（CHF）≥2级（NCI-CTCAE v5.0）病史、纽约心脏学会（NYHA）≥2级的心力衰竭、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛等； | | 13 | QT间期延长（男性QTc＞450 msec或女性QTc＞470 msec）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞； | | 14 | 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v5.0）或基线水平，除外周神经病变（需恢复至≤2级）和脱发； | | 15 | 既往异基因骨髓或器官移植病史； | | 16 | 对重组人源化抗体有过敏史或对SI-B003任何辅料成分过敏的患者； | | 17 | 既往蒽环类（新）辅助治疗中，蒽环类药物累积剂量＞360 mg/m2； | | 18 | 妊娠或哺乳女性； | | 19 | 研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:SI-B003双特异性抗体注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:35mg:7mL/瓶
用法用量:本试验共设置0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0 mg/kg 6个剂量组，通过静脉输注给药，首次输注SI-B003注射液约30 min±10 min滴完，若患者出现1~2级输液反应，可延长滴注时间为60min±10 min。
用药时程:每2周给药一次（Q2W），4周为一个给药周期，研究药物给药至24个月无疾病进展，或疾病进展，或出现不可耐受的毒性，或其他原因引起的终止给药（如撤回知情同意书或死亡）。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量递增阶段（Ia期）：剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）、治疗过程中不良事件（TEAE）及其发生率和严重程度。 | 试验结束时 | 安全性指标 | | 2 | 队列扩展阶段（Ib期）：II期临床研究推荐剂量（RP2D）。 | 试验结束时 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量递增阶段（Ia期）和队列扩展阶段（Ib期）：“特别关注不良事件” 发生的类型、频率、严重程度；体格检查异常；实验室检查异常。 | 试验结束时 | 安全性指标 | | 2 | 剂量递增阶段（Ia期）：药代动力学（PK）参数，包括但不限于Cmax、Ctrough、Tmax、AUC0-inf、AUC0-t、CL。 | 试验结束时 | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | 剂量递增阶段（Ia期）：抗SI-B003抗体（ADA）和中和抗体（NAb）的发生频率和滴度；评估ADA和/或NAb阳性对药代动力学、疗效、安全性的影响。 | 试验结束时 | 有效性指标+安全性指标 | | 4 | 剂量递增阶段（Ib期）：由研究者和第三方独立医学影像机构根据RECIST v1.1标准判断的客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DOR）。 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 5 | 剂量递增阶段（Ib期）：研究者和第三方独立医学影像机构根据RECIST v1.1标准判断的临床获益率（CBR）、6个月和12个月PFS率、12个月OS率。 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 6 | 剂量递增阶段（Ib期）：药代动力学参数（如AUC0-t、Cmax或Ctrough等）与临床疗效指标（ORR、CBR、PFS率、OS率）的相关性。 | 试验结束时 | 有效性指标+安全性指标 | | 7 | 剂量递增阶段（Ib期）：抗SI-B003抗体（ADA）和中和抗体（NAb）的发生频率和滴度；评估ADA和/或NAb阳性对药代动力学、疗效、安全性的影响。 | 试验结束时 | 有效性指标+安全性指标 | | 8 | 剂量递增阶段（Ib期）：研究者和第三方独立医学影像机构根据iRECIST标准判断的临床缓解率（iORR、iCR、iPR）。 | 试验结束时 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 北京肿瘤医院 | 沈琳 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 河南省肿瘤医院 | 罗素霞 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 3 | 上海市第一人民医院 | 李琦 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 4 | 湖北省肿瘤医院 | 黄奕 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 5 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 李贵玲 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 6 | 中山大学肿瘤医院黄埔院区 | 史艳侠 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 7 | 厦门大学附属第一医院 | 盛旺 | 中国 | 福建省 | 厦门市 |
| 8 | 四川大学华西医院 | 刘继彦 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 9 | 重庆大学附属肿瘤医院 | 李咏生 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 修改后同意 | 2020-04-13 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 159 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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