临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20192099 |
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| 相关登记号 | CTR20212368 |
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| 药物名称 | 注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤 |
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| 试验专业题目 | 在实体瘤患者中评价重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒的安全性、生物分布和初步疗效的单臂、剂量爬坡的Ⅰ期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | 重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）实体瘤Ⅰ期临床研究 |
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| 试验方案编号 | YST-02-101；V4.1 | 方案最新版本号 | 5.0 |
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| 版本日期: | 2021-02-20 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：评价晚期恶性实体瘤受试者使用rHSV-1-APD1的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。次要目的：评价晚期恶性实体瘤受试者使用rHSV-1-APD1的人体生物分布特征；评估晚期恶性实体瘤受试者使用rHSV-1-APD1的初步抗肿瘤疗效；评价在合并有癌性胸腹水的恶性肿瘤受试者中使用rHSV-1-APD1对胸腹水的初步治疗效果。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18~80（含）周岁，性别不限； | | 2 | 组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者（不推荐肺鳞癌和胰腺癌，且排除原发性脑肿瘤患者），标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗； | | 3 | 至少有一个符合RECIST V.1.1标准可评估的肿瘤病灶； | | 4 | （仅限于瘤内局部注射研究）经研究者判断具有满足当前组别要求的可注射的肿瘤病灶，如该病灶为浅表病灶时无破溃； | | 5 | 经研究者评估存在癌性胸/腹水，定义为：①胸/腹水脱落细胞检查可见肿瘤细胞，② 或既往手术探查发现胸/腹腔广泛转移，③ 或存在胸/腹腔广泛转移的影像学证据，④ 或经胸/腹水常规和胸/腹水生化检查确定为渗出液（仅限于胸/腹腔局部注射研究） | | 6 | ECOG体力评分0-1分（参加胸/腹腔局部注射研究的癌性胸腹水患者可放宽至2分）； | | 7 | 预计生存时间3个月以上； | | 8 | 有足够的器官功能： a) ANC≥1.5×109/L，PLT≥75×109/L，Hb≥90 g/L（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）； b) TBIL≤1.5×ULN ， ALT≤3×ULN ， AST≤3×ULN （肝转移或肝癌患者 ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）； c) Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率＞50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）； d) APTT≤1.5×ULN， INR≤1.5×ULN； | | 9 | 血清HSV-1抗体IgG阳性者； | | 10 | 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性； | | 11 | 受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。 |
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| 排除标准 | | 1 | 在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，以下几项除外： a) 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内； b) 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）； c) 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内； | | 2 | 在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗； | | 3 | 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术； | | 4 | 在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）； | | 5 | 在首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等； | | 6 | 在首次使用研究药物前4周内使用过减毒活疫苗； | | 7 | 在首次使用研究药物前1周内使用过抗HSV的药物（包括但不限于阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林）或在使用研究药物前2天内使用过对HSV有一定作用的其他抗病毒药物（包括但不限于拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦伦、奈韦拉平、沙奎那韦、金刚烷胺、恩夫韦地、马拉韦罗）； | | 8 | 既往曾接受过溶瘤病毒治疗； | | 9 | 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）； | | 10 | 具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组； | | 11 | 处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现，如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等； | | 12 | 有其他活动性感染者； | | 13 | 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性； | | 14 | 活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒滴度＞100IU/ml）；丙型肝炎病毒感染（抗丙型肝炎抗体阳性）； | | 15 | 目前或曾患有间质性肺病者； | | 16 | 有严重的心血管疾病史，包括但不限于： a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，QTc间期≥480ms等； b) 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他3级及以上心血管事件； c) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）＜50％； | | 17 | 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组者（该条标准不适用于胸/腹腔局部注射研究）； | | 18 | 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），临床稳定的自身免疫性甲状腺病患者除外； | | 19 | 曾接受免疫治疗并出现irAE等级≥3级； | | 20 | 已知有酒精或药物依赖； | | 21 | 精神障碍者或依从性差者； | | 22 | 妊娠期或哺乳期女性； | | 23 | 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
| 用法用量:冻干粉针，注射剂；复溶后每瓶0.5ml；稀释后瘤内局部注射/静脉滴注/胸腹腔穿刺注射。病毒滴度1×10^6 PFU
| | 2 | 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
| 用法用量:冻干粉针，注射剂；复溶后每瓶0.5ml；稀释后瘤内局部注射/静脉滴注/胸腹腔穿刺注射。病毒滴度1×10^7 PFU
| | 3 | 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
| 用法用量:冻干粉针，注射剂；复溶后每瓶0.5ml；稀释后瘤内局部注射/静脉滴注/胸腹腔穿刺注射。病毒滴度1×10^8 PFU
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；不良事件；其他安全性指标：体格检查和生命体征、12导联ECG、实验室检查、细胞因子。 | 自签署知情同意书至末次给药后28天内 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 药物生物分布和病毒脱落 | 自签署知情同意书至末次给药后28天内 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | 细胞因子； 淋巴细胞分类(仅多次给药)； PD-1抗体。 | 自签署知情同意书至末次给药后28天内 | 安全性指标 | | 3 | 免疫学检查：抗药抗体ADA、抗核抗体、HSV-1中和抗体。 | 自签署知情同意书至末次给药后28天内 | 有效性指标+安全性指标 | | 4 | 评价指标包括肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。 | 自签署知情同意书至末次给药后28天内 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） | 李进 | 中国 | 上海 | 上海 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 上海市东方医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2019-10-18 |
| 2 | 上海市东方医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2019-12-04 |
| 3 | 上海市东方医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2020-04-17 |
| 4 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会 | 同意 | 2021-03-09 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 57-108 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 15 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-04-09； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2020-04-21； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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